Drogas Antivirais usadas contra o HIV
(Antiviral Drugs used against HIV)

 

Inibidores da transcriptase reversa (Reverse-transcriptase inhibitors)

 

        INTR - Inibidores nucleosídicos/nucleotídicos da Transcriptase Reversa
        (NRTI - Nucleoside/Nucleotide Reverse-Transcriptase Inhibitors)

 

                Análogo da Purina (Guanosina)

                        Abacavir (ABC),

                        Didanosina (ddI)

                Análogo da Adenosina

                        Tenofovir(TDF)

                Análogo da Timidina

                        Estavudina (d4T),

                        Zidovudina (AZT, ZDV)

                Análogo da Citosina

                        Entricitabina (FTC),

                        Lamivudina (3TC),

                        Zalcitabina (ddC)

 

INTRs em estudo:

        Amdoxovir

        Apricitabina

        Elvucitabina

        Racivir

        Festinavir

 

        INNTR - Inibidores Não-Nucleosídicos da Transcriptase Reversa
        (NNRTI -Non-Nucleoside Reverse-Transcriptase Inhibitors)

 

                Primeira Geração (first generation)

                        Delavirdina (DLV),

                        Efavirenz (EFV),

                        Nevirapina (NVP)

                Segunda Geração (second generation)

                        Etravirina (ETR),

                        Lersivirina,       em estudo (phase IIb)

                        Rilpivirina (RPV)

 

 

 

Obs: Os inibidores não-nucleosídicos da transcriptase reversa (INNTR) incluem uma variedade de substratos químicos que se ligam a uma bolsa hidrofóbica na subnidade p66 da transcriptase reversa do HIV-1. A bolsa de ligação dos INNTR não é essencial para a função da enzima e tem a sua localização distante do local ativo. Esses compostos induzem a uma alteração de configuração na estrutura tridimensional da enzima, que reduz acentuadamente a sua atividade, atuando, dessa maneira, como inibidores não-competitivos (Spence, R.A., Kati, W.M., Anderson, K.S., and Johnson. K.A. Mechanism of inhibition of HIV-1 reverse transcriptase by nonnucleoside inhibitors. Science, 1995, 267:988-993).

 

Ao contrário dos inibidores nucleosídicos e nucleotídicos da transcriptase reversa, esses compostos não precisam sofrer fosforilação intracelular para a sua atividade.

Como o local de ligação dos INNTR é específico da cepa viral, os agentes aprovados mostram-se ativos contra o HIV-1, mas não contra o HIV-2 ou outros retrovírus, e, portanto, não devem ser utilizados no tratamento da infecção pelo HIV-2 (Harris, M., and Montaner, J.S. Clinical uses of non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors. Rev. Med. Virol., 2000, 60:447-479).

 

 

IP - Inibidores da protease (PI - Protease Inhibitors)

 

        Primeira Geração (first generation)

                Amprenavir (APV),

                Fosamprenavir (FPV),

                Indinavir (IDV),

                Lopinavir(LPV),

                Nelfinavir (NFV),

                Ritonavir(RTV),

                Saquinavir(SQV)

        Segunda Geração (second generation)

                Atazanavir(ATV),

                Darunavir(DRV),

                Tipranavir(TPF)

 

Os inibidores da protease do HIV são substâncias químicas semelhantes a peptídios, que inibem competitivamente a ação da aspartil protease viral. As aspartil proteases humanas (i. e., renina, pepsina, gastricsina e catepsinas D e E) contêm apenas uma cadeia polipeptídica e não são significativamente inibidas por inibidores da protease do HIV.

Esses fármacos impedem a clivagem proteolítica das poliproteínas Gag e Pol do HIV, que incluem componentes estruturais essenciais (p17, p24, p9 e p7) e enzimáticos (transcriptase reversa, protease e integrase) do vírus. Esse processo impede a transformação das partículas virais de HIV em sua forma infecciosa madura (Flexner, C. HIV-protease inhibitors. New Engl. J. Med., 1998, 338:1281-1292).

 

 

IF - Inibidores de fusão (FI - Entry/fusion Inhibitors)

 

        Enfuvirtida (T20) - gp41,

        Ibalizumab - CD4,                em estudo. Trata-se de um anticorpo monoclonal.

        Maraviroc (MVC) - CCR5,

 

 

II - Inibidores da integrase (II - Integrase inhibitors)

 

        BMS-707035,                           em estudo.

        Elvitegravir (GS-9137),         em estudo (phase III).

        Dolutegravir (GSK-572),        em estudo.

        MK-2048,                                 em estudo.

        Raltegravir (RAL)

 

 

IM - Inibidores de maturação (MI - Maturation Inhibitors)

 

        Bevirimat,                em estudo.

        Vivecon                     em estudo.

 

 

portugues

Assim como os inibidores da protease, os inibidores de maturação interferem no processamento da protease sobre o gene Gag transcrito. A molécula gag contem várias proteínas do HIV em um único polipeptídeo, o qual é então clivado pela enzima protease para produzir proteínas estruturais funcionais.

Entretanto, diferente dos inibidores da protease, essas drogas se ligam à proteína gag e não à protease. Uma vez ligada à gag, essas drogas bloqueiam uma clivagem crítica em um local chamado Junção Capsídio-SP1.

As partículas virais resultantes carecem de proteínas do capsídeo funcionais e tem estrutura defeituosa, sendo então incapazes de infectar outras células.

 

ingles

Like protease inhibitors, maturation inhibitors interfere with protease processing of newly translated HIV polyprotein precursor, called gag. This molecule contains a number of HIV proteins in a single polypeptide which is then cleaved by the enzyme protease to produce functional structural proteins.
However, unlike the protease inhibitors, these drugs bind the gag protein, not protease. Once bound to gag, these drugs prevent a critical cleavage at a site called the capsid-SP1 junction.

The resulting virus particles lack functional capsid protein and have structural defects, rendering them incapable of infecting other cells.

 

 



 

 

Ciclo replicativo do HIV-1 mostrando os locais de ação
dos agentes antirretrovirais disponíveis

 

(Replicative cycle of HIV-1 showing the sites of action
of available Antiretroviral Agents)

 

 

ciclo de replicação do HIV e local de ação dos agentes antiretrovirais

Ciclo de replicação do HIV-1, mostrando os locais de ação dos agentes antirretrovirais. Fonte: Goodman & Gilman. As Bases Farmacológicas da Terapêutica, 11ª edição, capítulo 50. (modificado)

 

 



 

 

Selecionando as primeiras combinações antirretrovirais
para pacientes nunca tratados - adultos e adolescentes

 

(Selecting first antiretroviral combinations for
antiretroviral therapy-naive patients - adults and adolescents)

 

 

 

ingles

If your native language is English, click the link bellow for complete information about this subject.

http://aidsinfo.nih.gov/contentfiles/AdultandAdolescentGL.pdf

 

 

portugues

Essas orientações foram traduzidas para a língua portuguesa a partir do manual antirretroviral para adultos e adolescentes desenvolvido pelo DHHS - USA:

" Panel on Antiretroviral Guidelines for Adults and Adolescents. Guidelines for the use of antiretroviral agents in HIV-1-infected adults and adolescents. Department of Health and Human Services. Available at http://www.aidsinfo.nih.gov/ContentFiles/AdultandAdolescentGL.pdf. Accessado em 20/10/2011 ".


Enfatizamos que o tratamento de pacientes HIV-positivos muda rapidamente devido, entre outros fatores, ao desenvolvimento de novos medicamentos e a experiência acumulada pela comunidade científica. Assim recomendamos que regularmente acesse as informações mais recentes disponíveis em: theAIDSinfo Web site (http://aidsinfo.nih.gov). Procuraremos manter a nossa página sempre atualizada.

 

As informações a seguir são para o tratamento inicial de adultos e adolescentes.

Para o tratamento de crianças, consulte: http://aidsinfo.nih.gov/contentfiles/PediatricGuidelines.pdf

Para o tratamento de mulheres grávidas e a prevenção da transmissão perinatal, consulte: http://aidsinfo.nih.gov/contentfiles/PerinatalGL.pdf

 

 

Fatores a considerar na seleção de uma combinação

  • doenças pre-existentes (ex: doença cardiovascular, dependência química, doença hepática, doença renal, doença psiquiátrica, tuberculose.)
  • efeito colateral das drogas
  • interações das drogas com outras medicações
  • gravidez ou sua possibilidade
  • resultados dos testes de genotipagem para resistência as drogas
  • teste para o alelo HLA-B*5701 (se a combinação incluir abacavir)
  • teste de tropismo do coreceptor (se a combinaçao incluir maraviroc)
  • potencial de aderência do paciente ao tratamento
  • conveniência (quantidade de comprimidos, frequência das dosagens, considerações sobre alimentação e líquidos)

 

 

Combinações preferidas, alternativas e aceitáveis para tratamento de pacientes nunca tratados

 

A terapia antirretroviral (ART in English) é o tratamento recomendado para a infecção pelo HIV. ART envolve o uso diário de uma combinação de drogas anti-HIV. O esquema contém três ou mais drogas em pelo menos duas diferentes classes (INTR, INNTR, IP, IF, II, IM).

A Medicação anti-HIV não cura a infecção nem previne a transmissão do vírus.

Os 26 antivirais aprovados pelo FDA e as combinações para tratamento inicial de adultos e adolescentes.

O FDA (Food and Drug Administration) é o órgão governamental dos Estados Unidos da América que faz o controle dos alimentos (tanto humano como animal), suplementos alimentares, medicamentos (humano e animal), cosméticos, equipamentos médicos, materiais biológicos e produtos derivados do sangue humano.

Qualquer novo alimento, medicamento, suplemento alimentar, cosméticos e demais substâncias sob a sua supervisão, é minuciosamente testado e estudado antes de ter a sua comercialização aprovada.

 

C
O
M
B
I
N
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  In TR   In Pro   In
Fus
  In
Int
  In
Mat
  INTR   INNTR                
  Guano
sina
Adeno
sina
Timidina Citosina   1ª geração 2ª geração   1ª geração   2ª geração   gp41 CCR5        
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    ABC ddI TDF d4T ZDV FTC 3TC ddC   DLV EFV NVP ETR RPV   APV FPV IDV LPV NFV RTV SQV   ATV DRV TPV   T20 MVC   RAL    
                                                                     
PR1       X     X1         X                                            
PR2       X     X1                             X     X                  
PR3       X     X1                             X       X                
PR4       X     X1                                                 X    
PR5           X   X1                       X   X                        
                                                                     
AL1   X           X1       X                                            
AL2       X     X1               X                                      
AL3   X           X1                           X     X                  
AL4   X           X1                   X       X                        
AL4       X     X1                     X       X                        
AL5   X           X1                       X   X                        
AL5       X     X1                         X   X                        
AL6   X           X1             X                                      
AL7   X           X1                           X       X                
AL8   X           X1                                               X    
                                                                     
AC1           X   X1       X                                            
AC2           X   X1         X                                          
AC2       X     X1           X                                          
AC3   X           X1                                 X                  
AC3           X   X1                                 X                  
AC4           X   X1                           X     X                  
AC5           X   X1                   X       X                        
AC6           X   X1                       X   X                        
AC7           X   X1                                           X        
                                                                     

 

X1 - A entricitabina (FTC) pode ser substituida pela lamivudina (3TC) e vice-versa.

 

Nomenclatura:

In TR - Inibidores da Transcriptase Reversa

        INTR - Inibidores nucleosídicos/nucleotídicos da Transcriptase Reversa

        INNTR - Inibidores Não-Nucleosídicos da Transcriptase Reversa

In Pro - Inibidores da Protease viral

In Fus - Inibidores de Fusão

In Int - Inibidores da Integrase

In Mat - Inibidores de Maturação

 

Guanosina - Análogo nucleotídico da Guanosina

Adenosina - Análogo nucleotídico da Adenosina

Timidina - Análogo nucleotídico da Timidina

Citosina - Análogo nucleotídico da Citosina

 

PR - Combinação Preferida

AL - Combinação Alternativa

AC - Combinação Aceitável

- - - - - - -

 

O DHHS agrupa as possíveis combinações de antirretrovirais em três categorias:

 

combinações preferidas - são combinações estudadas em testes de controle randomizado e mostraram ter eficácia virológica ótima e durável, perfil favorável de tolerância e toxicidade, facilidade de uso.

Essas combinações são representadas em nosso site pela sigla PRx (onde x=1, 2, 3, etc).

 

COMBINAÇOES PREFERIDAS CLASSE DAS DROGAS
(Esquema Antiretroviral)
PR1: Tenofovir + Entricitabina + Efavirens 2 INTR + 1 INNTR
PR2: Tenofovir + Entricitabina + Ritonavir + Atazanavir 2 INTR + 2 IP
PR3: Tenofovir + Entricitabina + Ritonavir + Darunavir 2 INTR + 2 IP
PR4: Tenofovir + Entricitabina + Raltegravir 2 INTR + 1 II
PR5: Zidovudina + Lamivudina + Lopinavir + Ritonavir 2 INTR + 2 IP

 

 

 

 

 

 

 

 

 

- Nas combinações PR1 a PR4 a Entricitabina (FTC) pode ser substituida pela Lamivudina (3TC).

- Na combinação PR5 a Lamivudina (3TC) pode ser substituida pela Entricitabina (FTC).

 

- Efavirens (EFV) não deve ser usado durante o primeiro trimestre de gravidez ou em mulheres que pretendam engravidar ou que não usem contraceptivos eficazes.

- Tenofovir (TDF) deve ser usado com cuidado em pacientes com insuficiência renal.

- Atazanavir (ATV) não deve ser usado em pacientes que usam mais de 20mg de omeprazol por dia.

 

- A combinação PR5 é a preferida para mulheres grávidas. Para o tratamento de mulheres grávidas e a prevenção da transmissão perinatal, consulte: http://aidsinfo.nih.gov/contentfiles/PerinatalGL.pdf

 

 

 

combinações alternativas - são combinações efetivas mas com disvantagens quando comparadas com as combinações preferenciais.
Obs: com base nas características e necessidades individuais do paciente uma combinação considerada altenativa pode, na verdade, ser a combinação preferida em certas situações.
Essas combinações são representadas em nosso site pela sigla ALx (onde x=1, 2, 3, etc).

 

COMBINAÇOES ALTERNATIVAS CLASSE DAS DROGAS
(Esquema antirretroviral)
AL1: Abacavir + Lamivudina + Efavirens 2 INTR + 1 INNTR
AL2: Tenofovir + Entricitabina + Rilpivirina 2 INTR + 1 INNTR
AL3: Abacavir + Lamivudina + Ritonavir + Atazanavir 2 INTR + 2 IP

AL4: Abacavir + Lamivudina + Fosamprenavir + Ritonavir

ou

AL4:Tenofovir + Entricitabina + Fosamprenavir + Ritonavir

2 INTR + 2 IP

AL5: Abacavir + Lamivudina + Lopinavir + Ritonavir

ou

AL5: Tenofovir + Entricitabina + Lopinavir + Ritonavir

2 INTR + 2 IP
AL6: Abacavir + Lamivudina + Rilpivirina 2 INTR + 1 INNTR
AL7: Abacavir + Lamivudina + Ritonavir + Darunavir 2 INTR + 2 IP
AL8: Abacavir + Lamivudina + Raltegravir 2 INTR + 1 II

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

- Nas combinações AL1 a AL8 a Lamivudina (3TC) pode ser substituida pela Entricitabina (FTC) e vice-versa.

 

- Use Rilpivirina (RPV) com cuidado em pacientes com HIV RNA > 100.000 cópias/ml antes do tratamento.

- O uso de Inibidores da bomba de próton é contraindicado com Rilpivirina (RPV).

- Abacavir (ABC) não deve ser utilizado em pacientes com teste positivo para o alelo HLA-B*5701.

- Use Abacavir (ABC) com cuidado em pacientes com alto risco de doença cardiovascular ou com HIV RNA > 100.000 cópias/ml antes do tratamento.

 

 

 

combinações aceitáveis - são combinações que podem ser selecionadas para alguns pacientes mas são menos satisfatórias do que as preferidas ou alternativas.

Essas combinações são representadas em nosso site pela sigla ACx (onde x=1, 2, 3, etc).

 

COMBINAÇOES ACEITÁVEIS CLASSE DAS DROGAS
(Esquema Antirretroviral)
AC1: Zidovudina + Lamivudina + Efavirens 2 INTR + 1 INNTR

AC2: Zidovudina + Lamivudina + Nevirapina

ou

AC2: Tenofovir + Entricitabina + Nevirapina

2 INTR + 1 INNTR

AC3: Abacavir + Lamivudina + Atazanavir

ou

AC3: Zidovudina + Lamivudina + Atazanavir

2 INTR + 1 IP

AC4: Zidovudina + Lamivudina + Ritonavir + Atazanavir

2 INTR + 2 IP

AC5: Zidovudina + Lamivudina + Fosamprenavir + Ritonavir

2 INTR + 2 IP
AC6: Zidovudina + Lamivudina + Lopinavir + Ritonavir 2 INTR + 2 IP
AC7: Zidovudina + Lamivudina + Maraviroc 2 INTR + 1 IF

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

- Nas combinações AC1 a AC7 a Lamivudina (3TC) pode ser substituida pela Entricitabina (FTC) e vice-versa.

 

- Zidovudina (ZDV) pode causar supressão da medula óssea e lipoatrofia.

- Faça o teste de tropismo antes de iniciar a terapia com Maraviroc (MVC). Deve ser usado apenas em pacientes com tropismo viral para o coreceptor CCR5.

- Nevirapina (NVP) não deve ser usada em pacientes com moderada ou severa deficiência hepática.

- Nevirapina (NVP) não deve ser usada em mulheres com CD4 > 250 células/mm³ antes do tratamento.

- Nevirapina (NVP) não deve ser usada em homens com CD4 > 400 células/mm³ antes do tratamento.

 

 



 

 

Esquemas antirretrovirais ou combinações que NUNCA devem ser prescritas

 

(Antiretroviral regimens or components that should NOT Be offered at any time)

 

 

 

Esquemas Antirretrovirais NAO Recomendados (Antiretroviral Regimens NOT Recomended)

 

X1) Monoterapia com INTR (Inibidores Nucleotídicos da Transcriptase Reversa).

Motivo: Rápido desenvolvimento de resistência. Atividade antirretroviral inferior quando comparado com combinações de três ou mais drogas.

 

X2) Dualterapia com INTR (Inibidores Nucleotídicos da Transcriptase Reversa).

Motivo: Rápido desenvolvimento de resistência. Atividade antirretroviral inferior quando comparado com combinações de três ou mais drogas.

 

X3) Triploterapia com INTR (Inibidores Nucleotídicos da Transcriptase Reversa).

Motivo: rápido desenvolvimento de não-resposta virológica.

Exceção: Abacavir(ABC) + Zidovudina(ADV) + Lamivudina(3TC) em pacientes nos quais outras combinações não são desejáveis.

 

 

 

Componentes Antirretrovirais NAO Recomendados como Parte de um Esquema Antirretroviral (Antiretroviral Components NOT Recommended as Part of an antiretroviral Regimen)

 

X10) Didanosina(ddI) + Tenofovir(TDF).

Motivo: Aumenta a concentração de didanosina e potencializa seus efeitos tóxicos (pancreatite, acidose lática). Rápida seleção de mutações resistentes. Potencial de não-resposta virológica e/ou declínio da contagem de células CD4.

 

X11) Didanosina(ddI) + Estavudina(d4T).

Motivo: Alta toxicidade. Neuropatia periférica, pancreatite, acidose lática.

 

X12) Estavudina(d4T) + Zidovudina(ZDV).

Motivo: Efeitos antagônicos no HIV-1.

 

X13) Entricitabina(FTC) + Lamivudina(3TC).

Motivo: Nenhum benefício potencial. Essas drogas são farmacologicamente parecidas e seu uso em conjunto não traz nenhum aumento da atividade antirretroviral.

 

- - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - -

 

X14) Combinação de 2 INNTR (Inibidores não-nucleotídicos da Transcriptase Reversa).

Motivo: Alta incidência de efeitos colaterais.

 

X15) Efavirens (EFV) no primeiro trimestre de gravidez ou em mulheres com potencial para engravidar.

Motivo: Teratogenicidade. Anomalias congênitas.

 

X16) Nevirapina(NVP) em mulheres nunca-tratadas com contagem de CD4 > 250 células/mm³ ou homens nunca-tratados com contagem de CD4 > 400 células/mm³.

Motivo: Alta incidência de sintomas hepatotóxicos.

 

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X17) Etravirina(ETR) + IP(Inibidor da Protease) não-reforçado (unboosted).

Motivo: Etravirina pode induzir o metabolismo e assim reduzir a concentração do Inibidor da Protease.

 

X18) Etravirina(ETR) + Atazanavir(ATV) reforçado ou Fosamprenavir(FPV) reforçado.

Motivo: Etravirina pode alterar as concentrações desses IP (Inibidores da Protease)

 

X19) Etravirina(ETC) + Tipranavir(TPV) reforçado

Motivo: O Tipranavir reforçado (Tipranavir + Ritonavir) pode reduzir significantemente a concentração da Etravirina. Essas drogas não devem ser administradas conjuntamente.

 

X20) Indinavir(IDV) + Atazanavir(ATV).

Motivo: Alto risco de hiperbilirrubinemia. Portanto esses dois IP (Inibidores da Protease) não devem ser usados em conjunto.

 

X21) Saquinavir(SQV), Darunavir(DRV) ou Tipranavir(TPV) sem o Ritonavir(RTV).

Motivo: Inadequada biodisponibilidade. Os benefícios desses três IP (Inibidores da Protease) foram demonstrados apenas quando usados concomitantemente com o Ritonavir(RTV). Essa formulação é chamada de "Reforçada" (boosted in English).

Ex: Darunavir reforçado (boosted darunavir) = Darunavir(DRV) + Ritonavir(RTV)

Ex: Darunavir não-reforçado (unboosted Darunavir) = Darunavir(DRV)

Assim, o uso desses dessas drogas como parte de uma terapia antirretroviral sem o Ritonavir(RTV) não é recomandado.

 

antiretroviral regimens or components not recommended

Esquemas antirretrovirais ou combinações que NUNCA devem ser prescritas. X1 ... X21 - Vide texto.

 

 



 

 

 

 

 

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